てんかん重積発作の救世主！【ブコラム口腔用液】どんな薬？
ここでは私が学んだ内容を記事にしていきますので、日々の現場での使用経験で情報がup dateされる度に更新していきます。
てんかん重積発作って何？
通常の『てんかん発作』は数分間で自然と消失しますが、【てんかん重積発作】は国際抗てんかん連盟（ILAE）の分類で
「けいれん発作が30分以上続くか、または、短い発作でも反復し、その間の意識の回復がないまま30分以上続く状態」
とされています。
５分以上続いたら処置をした方がいいレベルのてんかん発作と考えられます。
今までは、てんかん発作が起きて救急車を呼び到着し、搬送されるまで１時間程度かかっていました。
処置が遅れると、その後の後遺症にもつながるため日本小児神経学会から2015年にてんかん重積状態の治療薬として『ブコラム（成分名：ミダゾラム）』の早期承認を求める要望書が出されていました（「第Ⅲ回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の要望募集」で提出）。
ブコラム口腔用液
規格は４規格
規格は４種類あり、含有量が増える度に１回服用量（ｍL）は増えていきます。
| ・ブコラム口腔用液2.5mg（0.5mL）
期限：１８ヶ月 |
| ・ブコラム口腔用液5mg（1mL） ・ブコラム口腔用液7.5mg（1.5mL） ・ブコラム口腔用液10mg（2mL） 期限：２４ヶ月 |
見てもらうとわかると思いますが、2.5mg製剤だけ１８ヶ月と期限が短くなっています。
これは安定性試験の内容で、規定内であったものの2.5mg製剤では定量値が１８ヶ月後に規格上限に近づいたため念のため１８ヶ月と短く設定されているようです。
『予備的に手元に置いておく』という用途を考えると、アナフィラキシーに用いる『エピペン注射液』と同様に、流通する医薬品の医薬品卸での在庫期限で１年は欲しいところです。実際に医薬品卸に発注をして納品される製品の期限をみていると、１年ほどの期限は保たれている気がするので許容範囲かと思います。
エピペン注射液には、あらかじめ製品を登録しておくと期限切れを知らせるはがきが送られてくるシステムがありますが、『ブコラム口腔用液』では期限切れを知らせるシステムは現段階ではないようですので、期限切れには注意が必要ですね。
保管方法
保管方法にも注意点がいくつかあります。
１）直射日光を避け、” 室温 ”で保管する（冷蔵庫や冷凍庫には入れない）
２）シリンジは、プラスチックチューブに封入された状態で、ふた部分を上にして立てて保存する（箱に入れる等）。ーー製薬企業（武田薬品）で「保管用スタンド（ブコラムを4本立てて保管できる）」の用意があるようなので、必要時取り寄せてください。
※有効成分がシリンジの構成部品（プランジャー先端ゴム部分）に吸収されるおそれがあるため（横向きで置いた場合でも、６か月までの安定性確保のデータはあるので、短期間であれば問題ありません）
特に、２）の注意点は自宅での保管方法も含めて継続的に確認する必要があります。
用法・用量
これは言葉で説明するより、メーカーさんが配布しているこの冊子の画像が一番わかりやすいです。
国内ではじめての『頬粘膜投与』のプレフィルドシリンジ製剤です。
第三相試験、シュミレーションの結果から、推奨用量を体重換算用量ではなく年齢区分ごとの固定用量に設定することは適切と判断され、年齢ごとの投与量設定となっています。しかし、体格の小さい患者の場合は、必要に応じて減量して投与することも推奨されているため、年齢に該当していても規格を一段階減量して投与するケースも想定されます。
国内外のガイドラインでのミダゾラム頬粘膜投与の推奨用量の範囲は、0.2～0.5mg/kgと幅があり、最高用量は10mgとされています。最終投与量については医師の判断によるところかと思いますが、年齢から逸脱する用量規格で処方されている場合には一度疑義照会する必要があります。
ポイントは
☑ 頬粘膜投与
☑ 保護者以外は使用できない（教職員、学童職員などは対象となっていない）
☑ 使用の判断の目安は ” ５分 ”
☑ 飲み込んではいけない（ゆっくりと注入する）
☑ １０分以内に発作が治まらないときは救急要請！
発作が治まったとしても薬の半減期は短い（t1/2：136hr）ので病院受診が望ましい（再発の可能性もあるため）
☑ ２本目の投与は行わない（全量投与できなかった時や発作が再発した場合でも）
使い方について少し解説
今回のお薬は『頬粘膜投与』という通常ほとんど行うことがない使い方です。ましてや、自分の子供がけいれんを起こしているときに冷静に服用させることができるのか？皆不安になると思います。
武田薬品のホームページの服用方法の動画を見ると更にそう思うと思います。
https://www.takedamed.com/medicine/buccolam/movie201/練習用シリンジや各種パンフレットもメーカーさんで準備してくれているので、保護者の方はそれを利用して備えを万全にしておく必要があります（一度だけでなく定期的に見返しておく）。
■ 飲み込んだらどうなるのか？
経口投与でのバイオアベイラビリティ（BA）は５０％とそれほど低くはないですが、吸収速度、効果発現などを考えると飲み込まない方がいいでしょう¹⁾。
■ １０分以内に発作が治まらないときは救急要請の「１０分」の根拠は？
副次評価項目で、けいれん発作の消失までの時間をみたものがありますが、
５分以内＝６４％
１０分以内＝８４％
となっており、１０分以内に消失がみられることが多いため「１０分」となっています²⁾。
２０％ですが、早い人では１分くらいからけいれん抑制が認められているようです。
単回投与後の脳波モニタリングを実施した結果では、投与後５～１０分以内に脳波の変化が認められています³⁾。
■ 発作が治まっても病院に行った方がいい理由は？
発作が１０分以内に治まっても、時間の経過に伴い、再発の割合は高くなっています²⁾。安心するためにも一度病院を受診し状態を確認してもらった方がいいのではないでしょうか？
まとめ
他にも薬としての注意点はあると思いますが、成分が『ミダゾラム』なのでその注意点と同様と考えていいと思います。
この薬に関しては、使うタイミングや使い方、使ったあとの対処方法などを伝える方が大切だと言えます。「希少疾病用医薬品」に指定されているように、使用する頻度は高くないですが、いざという時に正しい情報を伝えれるようにしたいですね。
【参考資料】
１）Thummel KE, O’Shea D, Paine MF, Shen DD, Kunze KL, Perkins JD, Wilkinson GR. Oral first-pass elimination of midazolam involves both gastrointestinal and hepatic CYP3A-mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther. 1996 May;59(5):491-502. doi: 10.1016/S0009-9236(96)90177-0. PMID: 8646820.
２）国内第Ⅲ相試験（検証試験、SHP615-301試験）
３）Scott RC, Besag FM, Boyd SG, Berry D, Neville BG. Buccal absorption of midazolam: pharmacokinetics and EEG pharmacodynamics. Epilepsia. 1998 Mar;39(3):290-4. doi: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01375.x. PMID: 9578047.